脂联素---代谢综合症的生化标志物

脂联素是脂肪细胞分泌的一种细胞因子，是正常人血液中含量非常丰富的一种蛋白，其参与糖代谢、脂代谢等能量代谢，对于糖、脂代谢紊乱及其引起或相关的多种疾病的发生、发展发挥了重要的作用，据文献报导脂联素还是多种疾病治疗的靶点。因脂联素可以影响血糖、血脂代谢，改善高血糖、高胰岛素血症及血脂异常，影响着代谢综合征的发生和发展，被认为是代谢综合症的特征性标志物之一，对肥胖、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病及心血管疾病具有明确的正性作用，还将成为新一代治疗代谢综合症的药物，因此测定脂联素在预防代谢综合症以及相关疾病的发生和治疗有着重要意义。

代谢综合征是高血压、血糖异常、血脂紊乱和肥胖症等多种疾病在人体内集结的一种状态。世界卫生组织、美国和欧洲都在近几年制定了代谢综合征诊断标准。中华医学会糖尿病分会建议适合中国人群的代谢综合征诊断标准为符合以下4项指标中的3项或全部者：1、超重或肥胖：体质指数≥25.0kg／m2；（体重／身高的平方）；2、高血糖：空腹血糖≥110mg／dl（6.1mmol／L）及／或糖负荷后血浆糖≥140mg／dl（7.8mmol／L），及／或已确诊为糖尿病并治疗者；3、高血压：收缩压／舒张压≥140／90mmHg，及／或已确诊为高血压并治疗者；

4、血脂紊乱：空腹总胆固醇TG≥150mg／dl（1.70mmol／L），及／或空腹血HDL-C男性＜35mg／dl（0.9mmol／L），女性＜39mg／dl（1.0mmol／L）。

脂联素可通过直接或间接的方法增加胰岛素的敏感性，促进肌肉对脂肪酸的摄取及代谢，降低肌肉、肝脏、循环血液中游离脂肪酸（FFA）及TG浓度以解除高脂血症所引起胰岛素抵抗。脂联素还可通过抑制单核细胞的前体细胞增殖及成熟巨噬细胞的功能而抑制TNF-α基因表达，对炎症反应起负调节作用，从而有助于受损部位内皮细胞的恢复，对心血管系统起间接保护作用。

1、 脂联素与肥胖

在动物实验中发现，给予啮齿类动物脂联素可以预防饮食导致的体重增加，说明低脂联素血症在肥胖的发生中起重要作用。肥胖患者接受胃肠道部分切除手术后脂联素浓度增加46 % ,脂联素的增加与臀围的减少显著相关。有研究发现，健康志愿者血中富含脂联素，而肥胖者血浆中脂联素浓度明显低于非肥胖者。脂联素浓度的变化与体重指数（BMI） 、腰臀比、平稳的血糖水平有显著的相关性。 

2、脂联素与胰岛素抵抗

Yamauchi 等研究胰岛素敏感性改变的小鼠，脂联素表达下降与胰岛素抵抗的相关性，发现脂联素通过降低肥胖鼠肌肉和肝脏中甘油三酯的浓度，可减轻胰岛素的抵抗。脂联素基因敲除大鼠的游离脂肪酸清除率减慢，肌肉脂肪酸转运蛋白mRNA 水平降低，脂肪组织TNF-α水平升高，胰岛素受体底物（ IRS）-1 相关的磷脂酰肌醇-3 激酶（PI-3K） 活性的降低，而给予脂联素后则可以改善。 

3、脂联素与糖尿病 

在Ⅱ型糖尿病患者中，大网膜脂肪组织脂联素的mRNA 表达水平下降，早于血浆脂联素水平的改变，故内脏脂肪组织可以作为胰岛素抵抗的一个重要参数。脂联素受体1、受体2在脂联素影响胰岛素敏感性中起重要作用，两受体表达水平与胰岛素敏感性呈正相关。有研究结果显示，有Ⅱ型糖尿病家族史者其脂联素受体两个亚型的表达及血浆脂联素的水平均低于无家族史者。 

4、脂联素与脂代谢 

脂联素连接着脂肪组织和整体的代谢，在能量的平衡方面起重要作用。在非糖尿病妇女中甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇与低脂联素水平相关。应用脂联素治疗的大鼠体重持续稳定下降，游离脂肪酸水平降低，而并不影响其食物的摄入。 

5、脂联素与心血管疾病

脂联素缺陷大鼠在动脉受损后动脉内膜增生后，血管平滑肌增生明显,而在血管成形术后应用脂联素可以预防血管的狭窄。在对原发性高血压患者的研究中，高血压男性的脂联素浓度比健康男性高，认为这是在减轻与高血压有关的内皮损伤等因素的调节过程中造成的。男性低脂联素血症者患心脏病的风险比脂联素水平正常者增加2 倍。

据中华医学会糖尿病学会的调查，目前在中国城市20岁以上的人群中，代谢综合征的患病率为14％－16％。代谢综合征随着年龄的增高而增加，在50至70岁人群中达到发病高峰，其中女性患者多于男性。据预计，患有代谢综合征的病人，在未来7年里，每8个人就会有1人因代谢综合征死亡，其中因糖尿病导致的心血管疾病发生数量是血糖正常者的4.5倍。代谢综合征的危害使发生糖尿病和冠心病及其他心血管病的危险明显增加。据美国费明汉心血管病流行病基地分析3323名费明汉子代男女（平均52岁）的8年资料显示：（1）代谢综合征为糖尿病的预告指标 （2）代谢综合征为冠心病的预告指标 （3）代谢综合征加速冠心病和其他粥样硬化性血管病的发生发展和死亡危险。

作为脂肪组织分泌zui多的脂肪因子，脂联素在能量代谢、胰岛素抵抗和动脉粥样化的形成等生理及病理过程中发挥重要的调节作用。

 

                脂联素作用的分子机制图

 

从代谢综合征的诊断标准来看，为什么要测定脂联素呢？据报道zui近韩国进行的代谢综合症相关调查，其调查结果显示，在体检中表现为健康状态的30至39岁的职场男性中，有14.8%的人在25个月后被查出患上代谢综合症。对于代谢综合征没有早期诊断的方法，然而通过测定脂联素可以在早期筛查出高危人群，依据是脂联素可在糖、脂代谢紊乱发生之前就可降低，因而可以作为代谢综合症的早期预警性指标。另外脂联素可以作为代谢综合征治疗的靶点，即干预、治疗代谢综合征的措施以能否提高脂联素的含量为其中一项目标，研究表明减肥、运动等良性的生活方式干预都是提升脂联素含量的方法，如果生活方式干预奏效的话，脂联素水平就可以得到提高，在不能奏效的情况下，还可使用提升脂联素水平的药物，经过一段治疗如果脂联素水平提高了，说明治疗有效。脂联素作为代谢综合征治疗的靶点还有一项优点是治疗措施有效的话可以比较灵敏的反应在脂联素水平上。

脂联素是脂肪细胞分泌zui多的蛋白激素，占血浆总蛋白的0.01%，正常人含量在5-30ug/ml，低于5ug/ml时，说明血液中的脂联素含量降低，脂联素含量越低，对身体的负性作用越大。发生脂联素水平降低的疾病种类有：肥胖（肥胖儿童、肥胖成人、内脏性肥胖）、糖代谢紊乱（高血糖）、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、代谢综合症、II型糖尿病、冠心病、心血管疾病、多囊卵巢综合症、阻塞性呼吸睡眠呼吸暂停综合症、脂肪肝、妊娠子痫、肿瘤（子宫肌瘤，乳腺癌）以及糖、脂代谢紊乱前期，这里需要注意的是肾脏疾病排泄功能受损时，血中脂联素升高，心衰加重时、原发性高血压时脂联素代偿性升高，但原发性高血压发生内皮功能紊乱时脂联素水平降低。在脂联素水平降低时，检查有否上述疾病状态，在医生的指导下进行干预，使脂联素恢复到正常水平。即使通过检查其他各项指标都正常的情况下，也应进行积极的良性的生活方式干预，使脂联素恢复到正常水平。

从95年发现脂联素，迄今国外已有3000多篇文章的研究报道，我国有近800篇，这些文章多数是在2000年之后发表的，在这段时间里，研究者将脂联素检测试剂应用于多种相关疾病的检测，探索其在这些疾病发生和发展中的作用，尤其明确了其在胰岛素抵抗、代谢综合症、II型糖尿病等疾病中的重要作用。目前欧盟已批准Biovendor公司的脂联素定量检测试剂做为体外诊断试剂在欧洲国家使用，该试剂已更多应用于临床上的体检方面。

代谢综合征的防治
由于代谢综合征中的每一种成分都是心血管病的危险因素，它们的联合作用更强，所以有人将代谢综合征称为“死亡四重奏”（中心性肥胖、高血糖、高甘油三酯血症和高血压），因此代谢综合征是对一组高度相关疾病的概括性和经济的诊断与治疗的整体概念，要求进行生活方式的干预（如减轻体重、增加体育锻炼和精神协调），降血糖、调脂和抗高血压治疗都同等重要，而这些措施有效与否都可以把是否能提高脂联素作为目标之一。
脂联素定量检测在其它疾病中的意义

在下述这些疾病中，测定脂联素可以作为疾病发生、发展和治疗评价的指标：肥胖（肥胖儿童、肥胖成人、内脏性肥胖）、糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、II型糖尿病、冠心病、高血压、心血管疾病、多囊卵巢综合症、阻塞性呼吸睡眠呼吸暂停综合症、脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肾脏疾病发生心血管疾病、妊娠子痫、妊娠糖尿病。