肥胖与PPARγ及脂肪因子的研究进展

更新时间：2013-06-18

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关健词：肥胖

肥胖，即脂肪细胞数量的过度增加和体积的过度增大,并以体脂的形式储存过多摄入的能量,它是糖尿病、冠心病、高血压、高脂血症等许多严重疾病的共同危险因素。肥胖的发生除与不良生活习惯有关外，遗传因素和胰岛素抵抗是导致肥胖的zui主要原因。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）是脂肪细胞基因表达和胰岛素细胞间信号传递的主要调节者，参与脂肪细胞分化和脂代谢调节，与肥胖密切相关。因此，涉及脂肪细胞的过度增殖和分化而造成生成过多脂肪细胞的分子机制，以及脂肪组织分泌的多种细胞因子在机体能量、糖、脂代谢和免疫反应等方面所发挥的调节作用，一直是肥胖和糖尿病研究领域十分关注的问题。

　　1PPARγ与脂肪细胞的分化

　　过氧化物酶体增殖物激活受体家族（PPARs）是由英国科学家Issemann等［1］于1990年首先发现的。 PPARs是一类由配体激活的核转录因子，可分为α、β、γ 3种类型，其生理功能包括细胞分化、代谢调节及免疫调节。

　　人PPARγ基因位于3号染色体短臂，基因全长＞100 kb,由于启动子和拼接方式不同，PPARγ基因可产生5′端序列不同的2种亚型，即PPARγ1和PPARγ2,其差别就在于PPARγ2蛋白的N末端多出了30个氨基酸序列［2］。PPARγ1广泛分布于心、肝、结肠、小肠、脾、肺和肾等组织中，而PPARγ2主要在脂肪组织表达［3］，因此在脂肪组织分化过程中，PPARγ2尤为重要。

　　PPARγ是前脂肪细胞分化过程中重要的调节因子［4］。已经证实,其表达足够引起对数生长期成纤维细胞系的生长停滞及促使脂质形成的开始，这说明PPARγ在脂肪细胞分化过程中发挥了关键作用［5，6］。Rosen等［7］的研究证明了PPARγ对脂肪细胞在体内和体外分化的必要性。他们用野生型ES细胞和纯合缺失ES细胞获得嵌合小鼠，在胚胎发育10 d左右发现PPARγ基因纯合缺失的小鼠，在还没有形成可检测到的脂肪之前就已死亡，而正常小鼠10 d以内的胚胎就已经可以检测到脂肪的形成；在体外PPARγ基因纯合缺失的ES细胞能分化多种组织，但不能分化成脂肪组织。人类基因组的研究还发现，PPARγ2的Pro115Gln 改变，导致PPARγ持续激活，加速脂肪细胞分化，患者显著肥胖。

　　PPARγ是配体激活的核转录因子，激活的PPARγ与视黄醇X 受体α（RXRα）结合形成异源二聚体，作用于过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE），再激活靶基因的表达［8，9］，如脂质转运和储存、细胞分化基因表达等。PPARγ的配体包括天然和合成配体。天然配体有亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等；合成配体包括抗糖尿病药物噻唑烷二酮类（TZDs）和非甾体类消炎药等。胰岛素增敏剂TZDs是PPARγ的选择性激活剂，TZDs类激活PPARγ后，能促进脂肪细胞分化，增加小脂肪细胞的数量而减少大脂肪细胞的数量，小脂肪细胞对胰岛素的反应性更强，有利于促进葡萄糖摄取。另外，共轭亚油酸可通过激活肥胖大鼠脂肪组织 PPARγ而上调抵抗素基因的表达，进而改善胰岛素抵抗［10］。

　　2PPARγ与糖脂质代谢

　　PPARγ介导的脂肪细胞的分化包括脂质累积和脂肪细胞特异性基因的表达［11］。多种参与脂肪酸转运和代谢的基因在转录水平受PPARγ的调控，它可以增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达，刺激细胞对脂肪酸的摄取和向脂酰CoA的转化［12］。PPARγ还能选择性诱导脂蛋白脂肪酶（LPL）基因在脂肪组织的表达，调节脂肪细胞的信号转导，减缓脂解速度，从而降低游离脂肪酸的量。PPARγ被激活后还能调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的转运、利用以及脂肪代谢的调节，如成熟脂肪细胞表达胰岛素敏感的葡萄糖转运体4（GluT4），促进葡萄糖转运等。总之，PPARγ活化脂肪细胞中的LPL、脂肪酸结合蛋白（aP2）、乙酰辅酶A合成酶、GluT4等［13］可使脂肪细胞中甘油三酯的合成增加，脂肪细胞的体积增大而引起肥胖。

　　PPARγ活性同脂肪含量呈正相关，但同胰岛素抵抗无正相关。有关鼠基因的研究证明，PPARγ-/-小鼠没有脂肪组织，而PPARγ基因半缺失的小鼠（PPARγ+/-），PPARγ活性降低，体重增加明显减少，但胰岛素敏感性升高［14］。TZDs治疗能够改善糖耐量却不能增强胰岛素敏感性，PPARγ的过度激活导致肥胖的发生，而肥胖（尤其是内脏性肥胖）导致胰岛素抵抗，但同时脂肪萎缩症患者也存在严重的胰岛素抵抗［15］，提示脂肪组织分泌的脂肪细胞因子与肥胖及胰岛素抵抗之间的关系。

　　3肥胖与脂肪细胞因子

　　脂肪细胞分泌许多细胞因子如瘦素、抵抗素、脂联素、肿瘤坏死因子α（TNF α）等，它们在脂肪细胞与其他组织之间传递信息以及在脂肪细胞感知自身能量储备和控制自身体积方面均发挥重要作用。研究表明，脂肪细胞既是能量储存细胞，也是活跃的内分泌细胞［16］，脂肪细胞不仅可调节胰岛素的敏感性，影响糖和脂质代谢，参与血压调节，还与动脉粥样硬化和炎症的形成等有关。

　　3.1瘦素（leptin）瘦素是肥胖基因的产物，由脂肪组织产生，主要作用在中枢神经系统，尤其通过下丘脑的特定受体抑制摄食，增加能量消耗，在脂肪蓄积、体重调节中起着重要作用。缺乏瘦素者或者瘦素受体发生病变，将发生严重肥胖和2型糖尿病［17］。血清瘦素浓度与肥胖程度一致，即越是肥胖，瘦素水平越高。这可能是由于瘦素的脂肪储存信号不能有效地传导至神经中枢，发生“瘦素抵抗”。“瘦素抵抗”一旦发生，人体不知道储存了多少脂肪，脂肪细胞不断肥大，肥大的脂肪细胞又产生了很多瘦素，进而发生肥胖、高瘦素血症和2型糖尿病。

　　3.2抵抗素（resistin）抵抗素是2000年新发现的一种脂肪细胞分泌性蛋白，其主要作用是对抗胰岛素抵抗，使血糖水平升高。Steppan等［18］研究表明，肥胖小鼠血中抵抗素水平升高，而在使用TZDs后下降。但Way等［19］报道的结果却相反：肥胖严重抑制抵抗素的表达，同时PPARγ转录活性下降使抵抗素释放增加而导致胰岛素敏感性降低，促进2型糖尿病的发生。抵抗素与肥胖和胰岛素抵抗之间的还有待于进一步研究。

　　3.3脂联素（adiponectin）脂联素又称为脂肪细胞互补相关蛋白（Acrp30），是近年来发现的脂肪细胞因子，在胰岛素刺激下加速从脂肪细胞分泌。当PPARγ转录活性下降，使脂联素释放减少而导致胰岛素敏感性降低，促进2型糖尿病的发生［20，21］。TZDs对血浆脂联素水平的影响是由其对脂联素基因启动子的活化介导的：TZDs对PPARγ的选择性激活，改变了脂肪组织中脂联素的表达和释放，使胰岛素敏感性得到改善。脂联素是一个很有潜力的脂肪细胞因子，对其抗高血糖症、抗动脉粥样硬化的深入研究将使肥胖以及与胰岛素抵抗相关疾病的防治有一个新突破。

　　当前，肥胖与糖尿病及其他相关疾病的关系已逐渐成为国内外的一个研究热点，人们对肥胖发病机制的认识以及对脂肪细胞的功能研究也已取得了重大进展，但还有许多未知的领域，如脂肪细胞如何通过神经系统与其它组织进行双向交流，脂肪因子的功能及作用机制的进一步阐明，脂肪因子的分泌异常和脂肪的异位沉积所引起的胰岛素抵抗以及PPARγ作用的复杂机制都还有待于进一步研究和探索。

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